近日，由中国医学大学附属第一医院刘云鹏教授和曲秀娟教授牵头，联合全国9个中心开展的Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼联合伊立替康二线治疗晚期胃癌的研究在线发表于《Frontiers in oncology》(IF:5.738)。研究结果显示Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼联合伊立替康作为胃腺癌或胃食管结合部腺癌二线治疗取得了良好的治疗反应和满意的生存，且安全性和耐受性良好，有望成为晚期胃癌极具潜力的替代治疗方法。 “阿帕替尼联合伊立替康二线治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌”的研究成果在线发表于Frontiers in Oncology 胃腺癌(GAC)与胃食管结合部腺癌(GEJA)是一种常见且危险的恶性肿瘤，全球新诊断病例超过100万例。根据中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐的晚期GAC和GEJA的一线系统治疗以氟尿嘧啶为基础化疗加免疫治疗，而二线治疗有限，仅包括紫杉醇、多西他赛和伊立替康单药治疗或两者联合。血管内皮生长因子介导的血管生成(VEGF)被认为是促进GAC和GEJA的关键因素。因此，抗血管生成药物在胃腺癌治疗中的应用受到了密切关注，例如雷莫芦单抗。阿帕替尼是一种靶向VEGF-2的口服酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批作为GAC或GEJA的三线标准治疗。在过去的几年里，一些临床研究表明，接受阿帕替尼二线治疗的晚期GAC或GEJA患者加上化疗，疗效和生存得到临床认可，提示阿帕替尼联合化疗可能作为晚期GAC和GEJA的潜在二线治疗方案。然而，阿帕替尼联合化疗需要更多的证据促进晚期胃癌二线治疗的应用。 研究方法 本研究是由中国医科大学附属第一医院发起，国内9家中心联合开展的一项全国多中心、开放、单臂Ⅱ期临床研究，旨在探索阿帕替尼联合伊立替康二线治疗GAC或GEJA患者的有效性和安全性，以期提高治疗的有效率，延长患者的无进展生存和总生存。研究计划纳入既往一线治疗失败的局部晚期或转移的GAC或GEJA患者，并且计划接受阿帕替尼联合伊立替康治疗，研究的主要终点是无进展生存(PFS)，次要终点为客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，总生存期(OS)以及安全性。 图1.研究方法
研究结果
1. 基线特征
2017年7月-2022年1月，共纳入28例晚期GAC或GEJA患者，平均年龄(58.3±7.5)岁；女性6例(21.4%)，男性22例(78.6%)；22例GAC患者(78.6%) ，6例GEJA患者(21.4%) ；18例(64.3%)有手术史；20 例(71.4%) 治疗时间<5个月者，8例(28.6%) 接受治疗≥5个月，具体情况详见表1。
表1. 患者基线特征
2. 结果
本研究中位持续治疗时间(DoR)为3.8个月(0.6 -17.2)。1例(3.6%)患者达到完全缓解(CR)，7例(25.0%)部分缓解(PR)，13例(46.4%)病情稳定(SD)，4例(14.3%)疾病进展(PD)，3例(10.7%)患者的临床疗效无法评估。ORR为28.6%，DCR为75.0%，结果数据详见表2。
表2. 治疗反应情况
中位PFS为4.5个月(3.9-5.1)(图2)，中位OS为11.3个月(7.4-15.1)(图3)。
图2.本研究PFS数据情况
图3.本研究OS数据情况
在PFS方面，单因素Cox回归分析显示，性别(P=0.020，HR=11.306)和是否肝转移(P=0.001，HR=7.375)与较差的PFS相关，而当前治疗持续时间(≥5个月 vs. <5个月)与较好的PFS相关。(P=0.007，HR=0.185)。进一步多因素Cox回归分析显示，性别(P=0.004，HR=43.299)、是否肝转移(P=0.005，HR=14.965)和是否腹膜转移(P=0.002，HR=23.177)与较差的PFS独立相关，而当前治疗持续时间(≥5个月与<5个月)(P=0.029，HR=0.043)与更好的PFS独立相关，数据见表3。
表3.Cox比例风险回归分析与PFS相关的因素
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在OS方面，单因素Cox回归分析显示，是否肝转移(P=0.001，HR=8.377)和是否腹膜转移(P=0.021，HR=3.948)与较短的OS相关。进一步多因素Cox回归分析显示，是否肝转移(P<0.001，HR=30.140)和是否腹膜转移(P=0.002，HR=14.600)与不良OS独立相关，见表4。
表4.Cox比例风险回归分析与OS相关的因素
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安全性方面，89.3%的患者出现过任何级别的治疗新发不良事件，其中82.1%的患者出现1-2级不良事件，64.3%的患者出现3-4级不良事件。血液学不良事件，任何等级的白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率分别为60.7%、60.7%、50.0%和35.7%。3-4级白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少的发生率分别为28.6%、46.4%、14.3%和14.3%；非血液学不良事件，任何级别中最常见的不良事件是恶心(46.4%)，g-谷氨酰转移酶(GGT)升高(42.9%)，腹泻(42.9%)和疲劳(39.3%)。3-4级非血液学不良事件包括GGT(14.3%)升高、腹泻(10.8%)、胆红素升高(7.1%)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)(3.5%)升高、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(3.5%)、高血压(3.5%)和手足综合征(3.5%)，见表5。
研究结论
阿帕替尼联合伊立替康作为二线治疗，在晚期GAC或GEJA患者中实现了良好的治疗反应和令人满意的生存期，且安全性可耐受，可以作为GAC或GEJA患者的潜在治疗选择。
参考文献：
Qu J，Liu Y，Qu X，et al. Evaluation of second-line apatinib plus irinotecan as a treatment for advanced gastric adenocarcinoma or gastroesophageal conjunction adenocarcinoma: a prospective, multicenter phase II trial. Front. Oncol. 13:1072943. doi: 10.3389/fonc.2023.1072943
